Доставка
Доставка по всей территории Украины
Оплата
При получении (+3% комиссия), полная предоплата (3% скидка), частичная оплата, кредит, рассрочка
Гарантия
12 месяцев. Обмен/возврат товара в течении 14 дней
Стиварга 40 мг
- Код изделия: 00236
- Вес изделия: 0.00 кг
- Доступность: На складе
130000
Нажмите:
Механизм действия
Регорафениб является ингибитором многочисленных протеинкиназ, включая киназы, участвующие в ангиогенезе опухоли (VEGFR1,-2,-3, TIE2), онкогенезе (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAVv600E), а также входящие в состав микроокружения опухоли (PDGFR, FGFR). В частности, регорафениб ингибирует мутантную киназу KIT, ключевой онкогенный фактор в развитии стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта. Благодаря этому регорафениб блокирует пролиферацию опухолевых клеток. В доклинических исследованиях было показано, что регорафениб оказывает выраженное противоопухолевое действие на широком спектре опухолевых моделей, включая колоректальный рак и гастроинтестинальные стромальные опухоли. Эффект препарата связан с его антиангиогенным и антипролиферативным воздействием. Кроме того, регорафениб показывает антиметастатическое действие in vivo. Основные метаболиты препарата в организме человека (М-2 и М-5) по своей эффективности на моделях in vitro и in vivo сопоставимы с регорафенибом.
Всасывание
После приема таблеток регорафениба его средняя относительная биодоступность по сравнению с раствором для приема внутрь составляет 69-83 %.
Среднее значение пикового уровня регорафениба в плазме крови (Cmax) составляет около 2,5 мг/л приблизительно через 3-4 часа после однократной пероральной дозы регорафениба 160 мг (4 таблетки по 40 мг).
Наибольшая концентрация регорафениба и его основных фармакологически активных метаболитов М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил) достигается после приема завтрака с низким содержанием жиров по сравнению с приемом после завтрака с высоким содержанием жиров или приемом натощак. По сравнению с приемом натощак экспозиция регорафениба увеличивается на 48 % при приеме после завтрака с высоким содержанием жиров и на 36 % при приеме после завтрака с низким содержанием жиров. По сравнению с приемом натощак, экспозиция метаболитов М-2 и М-5 выше при приеме регорафениба после завтрака с низким содержанием жиров и ниже при приеме после завтрака с высоким содержанием жира.
Распределение
Кривая зависимости "концентрация-время" демонстрирует несколько пиков как для регорафениба, так и для его основных циркулирующих метаболитов, в течение 24 часов после приема дозы, что связано с печеночно-кишечной рециркуляцией препарата. Связь регорафениба с белками плазмы крови in vitro высокая и составляет 99,5 %.
Метаболизм
Метаболизм регорафениба осуществляется, главным образом, в печени путем окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронирования, опосредованного UGT1A9. В плазме выявляются два основных и шесть второстепенных метаболитов регорафениба. Основные циркулирующие в плазме крови метаболиты регорафениба М-2 (N-оксид) и M-5 (N-оксид и N-дезметил) обладают фармакологической активностью и в равновесном состоянии имеют концентрации, сходные с концентрацией регорафениба.
In vitro связь М-2 и М-5 с белками крови выше, чем у регорафениба и составляет 99,8 % и 99,95 % соответственно.
Метаболиты могут быть восстановлены и гидролизированы микрофлорой желудочно-кишечного тракта, при этом возможно повторное всасывание неконъюгированного препарата и его метаболитов (печеночно-кишечная рециркуляция).
Выведение
Период полувыведения регорафениба и его метаболита М-2 из плазмы составляет от 20 до 30 часов после приема внутрь. Средний период полувыведения метаболита М-5 составляет около 60 часов (40 - 100 часов).
Приблизительно 90 % дозы радиоактивного препарата выводятся в течение 12 дней после его приема, при этом 71 % выводится через кишечник (47 % в виде исходного соединения и 24 % в виде метаболитов) и около 19 % - почками в виде глюкуронидов. В равновесном состоянии выведение глюкуронидов почками уменьшается и составляет меньше 10 %. Исходное соединение, обнаруженное в каловых массах, может быть продуктом желудочно-кишечного расщепления глюкуронидов, или продуктом восстановления метаболита М-2 (N-оксида), или остатком неабсорбированного препарата.
Линейность/нелинейность
Системное воздействие регорафениба при равновесной концентрации возрастает пропорционально дозе при дозе до 60 мг и менее пропорционально при дозах более 60 мг.
Накопление препарата при равновесной концентрации приблизительно в два раза превышает концентрацию в плазме, которая соответствует периоду полувыведения и частоте приема лекарственного средства.
После перорального приема регорафениба в дозе 160 мг его средняя максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) в равновесном состоянии достигает 3,9 мг/л (8,1 мкмоль). Соотношение максимальной и минимальной концентрации регорафениба в плазме крови составляет менее 2.
Для обоих метаболитов М-2 и М-5 свойственно нелинейное накопление в плазме крови. После однократного приема регорафениба концентрации метаболитов М-2 и М-5 намного ниже, чем у исходного соединения. В равновесном состоянии концентрации М-2 и М-5 сопоставимы с концентрацией регорафениба.
Фармакокинетика у различных групп пациентов
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по классификации Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности, фармакокинетические параметры регорафениба были такими же, как у пациентов с нормальной печеночной функцией. У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика регорафениба не изучена. Поскольку печень имеет большое значение в выведении регорафениба, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени возможно усиление действия препарата (см. раздел "Особые указания").
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности экспозиция регорафениба и его метаболитов М-2 и М-5 в равновесном состоянии является такой же, как у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности или терминальной степенью почечной недостаточности фармакокинетика регорафениба не изучена.
Пациенты пожилого возраста
Влияние возраста на фармакокинетику регорафениба у пациентов от 29 до 85 лет не обнаружено.
Пол
Не выявлено различий в фармакокинетике регорафениба в зависимости от пола.
Этническая принадлежность
Не выявлено различий в фармакокинетических параметрах регорафениба в зависимости от принадлежности к этнической группе.
Электрофизиология сердца/удлинение QT
У пациентов с онкологическими заболеваниями не было выявлено удлинение интервала QT в равновесном состоянии при приеме регорафениба в дозе 160 мг.
- Метастатический колоректальный рак у пациентов, которым уже проводилась или не показана химиотерапия фторпиримидиновыми препаратами, терапия, направленная против сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и терапия, направленная против рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) при диком типе KRAS;
- Неоперабельные или метастатические гастроинтестинальные стромальные опухоли у пациентов при прогрессировании на терапии иматинибом и сунитинибом или при непереносимости данного вида лечения.
- Повышенная чувствительность к регорафенибу или любому другому компоненту, входящему в состав препарата.
- Детский возраст до 18 лет
- Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания)
- Тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью).
- Тяжелая степень почечной недостаточности (опыт клинического применения отсутствует).
Необходимо соблюдать дополнительную осторожность при назначении препарата в следующих ситуациях:
- при нарушениях функции печени легкой и средней степени тяжести;
- при наличии мутации KRAS в опухоли;
- при наличии факторов риска кровотечения, а также при совместном применении с антикоагулянтами и другими препаратами, повышающими риск кровотечений;
- при ишемической болезни сердца.
Фертильность
Не проводилось специальных исследований применения регорафениба для оценки его влияния на фертильность человека.
В исследованиях на животных наблюдалось снижение мужской и женской фертильности.
Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать об опасности препарата Стиварга® для плода. Во время лечения и в течение 8 недель после терапии препаратом Стиварга® женщины и мужчины репродуктивного возраста должны применять надежные методы контрацепции.
Беременность
Данные о применении препарата Стиварга® у беременных женщин отсутствуют.
Учитывая механизм действия регорафениба, возможно негативное влияние препарата Стиварга® на плод. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность регорафениба.
Период грудного вскармливания
Не установлено, выделяются ли регорафениб и его метаболиты с женским молоком.
Исследования на животных показали, что регорафениб и его метаболиты выделяются с грудным молоком.
Поскольку нельзя исключить возможность негативного влияния регорафениба на рост и развитие детей раннего возраста, следует прекратить грудное вскармливание в период лечения препаратом Стиварга®.
Для приема внутрь.
Препарат Стиварга® должен назначаться только врачом, имеющим опыт противоопухолевой терапии.
Рекомендуемая суточная доза препарата Стиварга® составляет 160 мг (4 таблетки по 40 мг). Препарат назначается один раз в сутки в течение 3 недель. В последующую неделю (4-я неделя от начала лечения) следует перерыв в приеме препарата. Период продолжительностью 4 недели от начала приема является одним курсом лечения препаратом Стиварга®.
Таблетки принимают каждый день (один раз в сутки) в одно и то же время после приема пищи, содержащей низкое (< 30 %) количество жира (см. раздел "Фармакокинетика"). Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой.
Если очередной прием препарата пропущен, пациент должен принять таблетку в тот же день, как только об этом вспомнит. Не следует принимать двойную дозу препарата в течение одного дня с целью компенсировать пропущенный прием.
В случае рвоты после приема препарата Стиварга® дополнительную таблетку принимать не следует.
Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность препарата или до появления его неприемлемого токсического действия (см. раздел "Особые указания").
Коррекция дозы
Индивидуальная переносимость и безопасность лечения может потребовать временного прекращения терапии и/или уменьшения дозы препарата Стиварга®.
Коррекция дозы на каждом этапе снижения дозы составляет 40 мг (1 таблетка). Наименьшая рекомендуемая доза препарата Стиварга® составляет 80 мг в сутки. Максимальная суточная доза 160 мг.
Таблица 1. Рекомендации по коррекции дозы препарата Стиварга® при развитии ладонно-подошвенной эритродизестезии
Степень кожной токсичности | Эпизоды кожной токсичности | Рекомендации по коррекции дозы препарата Стиварга® |
1-я степень | Любой по счету | Лечение препаратом Стиварга® продолжить в той же дозе и немедленно начать поддерживающую симптоматическую терапию. |
2-я степень | 1-й эпизод | Снизить дозу препарата Стиварга® на 40 мг (1 таблетка) и немедленно начать поддерживающую терапию. В случае отсутствия улучшения в течение 7 дней, приостановить терапию препаратом Стиварга® до тех пор, пока кожная токсичность не снизится до степени 0-1. Повторное повышение дозы препарата производят по рекомендации врача. |
Отсутствие уменьшения интенсивности кожной симптоматики в течение 7 дней или 2-й эпизод | Приостановить терапию препаратом Стиварга® до тех пор, пока кожная токсичность не снизится до степени 0-1. При возобновлении терапии снизить дозу препарата Стиварга® на 40 мг (1 таблетка). Повторное повышение дозы препарата производят по рекомендации врача. | |
3-й эпизод | Приостановить терапию препаратом Стиварга® до тех пор, пока кожная токсичность не снизится до степени 0-1. При возобновлении терапии снизить дозу препарата Стиварга® на 40 мг (1 таблетка). Повторное повышение дозы препарата производят по рекомендации врача. | |
4-й эпизод | Терапию препаратом Стиварга® следует прекратить. | |
3-я степень | 1-й эпизод | Немедленно начать поддерживающую терапию. Приостановить терапию препаратом Стиварга® минимум на 7 дней и до тех пор, пока кожная токсичность не снизится до степени 0-1. При возобновлении терапии снизить дозу препарата Стиварга® на 40 мг (1 таблетка). Повторное повышение дозы препарата производят по рекомендации врача. |
2-й эпизод | Немедленно начать поддерживающую терапию. Приостановить терапию препаратом Стиварга® минимум на 7 дней и до тех пор, пока кожная токсичность не снизится до степени 0-1. При возобновлении терапии снизить дозу препарата Стиварга® на 40 мг (1 таблетка). | |
3-й эпизод | Терапию препаратом Стиварга® следует прекратить. |
Таблица 2. Рекомендации по коррекции дозы препарата Стиварга® при ухудшении биохимических показателей функции печени (см. раздел "Особые указания")
Степень повышения активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ) | Эпизоды | Рекомендации по коррекции дозы препарата Стиварга® |
< 5 превышений верхней границы нормы (максимально 2-я степень) | Любой по счету | Лечение препаратом Стиварга® продолжают. Проводить еженедельный мониторинг функции печени до тех пор, пока степень повышения активности трансаминаз не вернется к исходному уровню или не составит < 3 превышений верхней границы нормы (1-я степень). |
от > 5 до < 20 превышений верхней границы нормы (3-я степень) | 1-й эпизод | Приостановить терапию препаратом Стиварга®. Проводить еженедельный мониторинг функции печени до тех пор, пока степень повышения активности трансаминаз не вернется к исходному уровню или не составит < 3 превышений верхней границы нормы. Терапию возобновить, если ожидаемая польза для пациента превышает риск развития гепатотоксичности. Снизить дозу препарата Стиварга® на 40 мг (1 таблетка). Проводить еженедельный мониторинг функции печени на протяжении минимум 4 недель. |
Повторный эпизод | Терапию препаратом Стиварга® следует прекрати ть. | |
> 20 превышений верхней границы нормы (4-я степень) | Любой по счету | Терапию препаратом Стиварга® следует прекратить. |
> 3 превышений верхней границы нормы (2-я степень или выше) с превышением уровня билирубина > 2 | Любой по счету | Терапию препаратом Стиварга® следует прекратить. Проводить еженедельный мониторинг функции печени до состояния разрешения или до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся к исходному уровню. Исключение: пациенты с синдромом Жильбера, у которых отмечено повышение активности трансаминаз, должны получать терапию в соответствии с рекомендациями, приведенными выше и касающимися повышения активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ). |
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции печени
Печень имеет большое значение в выведении регорафениба. Не было выявлено клинически значимых различий в воздействии препарата Стиварга® у пациентов со средним (класс А по классификации Чайлд-Пью) и умеренным (класс В по классификации Чайлд-Пью) нарушением функции печени в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени. Пациентам со средним и умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Рекомендуется проводить мониторинг функции печени на фоне терапии препаратом Стиварга® у данной категории пациентов (см. разделы "Фармакокинетика", "Особые указания"). Не рекомендуется лечение препаратом Стиварга® пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью), поскольку применение препарата у данной категории пациентов не изучено.
Пациенты с нарушением функции почек
В клинических исследованиях не отмечалось значимых различий безопасности и эффективности препарата Стиварга® у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (рСКФ 60-89 мл/мин/1,73 м2) в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. Ограниченные данные по фармакокинетике не выявили различий в экспозиции у пациентов со средней степенью почечной недостаточности (рСКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2). Пациентам с легкой и средней степенью почечной недостаточности снижение дозы препарата не требуется (см. раздел "Фармакокинетика"). Применение препарата Стиварга® у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2) не изучено.
Дети
Безопасность и эффективность назначения препарата Стиварга® у детей и подростков до 18 лет не установлена.
Пациенты пожилого возраста
В клинических исследованиях не отмечалось значимых различий безопасности и эффективности препарата Стиварга® у пожилых (65 лет и старше) пациентов в сравнении с более молодыми пациентами. Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").
Пол
В клинических исследованиях не отмечалось значимых различий безопасности и эффективности препарата Стиварга® между пациентами мужского и женского пола. Коррекция дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").
Этническая принадлежность
В клинических исследованиях не отмечалось значимых различий безопасности и эффективности препарата Стиварга® у пациентов разных этнических групп. Корректировка дозы препарата в зависимости от этнической принадлежности пациента не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").
Общий профиль безопасности препарата Стиварга® оценивается на данных клинических исследований с участием более 1200 пациентов, получавших терапию в плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы. Данная группа включала 500 пациентов с метастатическим колоректальным раком и 132 пациента с гастроинтестинальными стромальными опухолями.
В клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными реакциями (> 30% пациентов) были астения/усталость, ладонно-подошвенная эритродизестезия, диарея, снижение аппетита и потребления пищи, повышение артериального давления, дисфония, инфекции.
Наиболее серьезными нежелательными реакциями при п
Характеристики
| Дозировка | 40 мг |
| Срок хранения | 3 года |
| Условия хранения | Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте. |
| Форма препарата | Таблетки покрытые пленочной оболочкой 40 мг флакон N28x3 |
Вы смотрели
