Доставка
Доставка по всей территории Украины
Оплата
При получении (+3% комиссия), полная предоплата (3% скидка), частичная оплата, кредит, рассрочка
Гарантия
12 месяцев. Обмен/возврат товара в течении 14 дней
Ксалкори 250 мг
- Код изделия: 00143
- Вес изделия: 0.00 кг
- Доступность: На складе
140000
Нажмите:
Состав на 1 капсулу:
действующее вещество: кризотиниб - 200 мг, 250 мг.
вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный 2,00/2,50 мг, целлюлоза микрокристаллическая 83,00/103,75 мг, кальция фосфат 83,00/103,75 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 20,00/25,00 мг, магния стеарат 12,00/15,00 мг.
Состав желатиновой капсулы:
Дозировка 200 мг: корпус капсулы - желатин 44,27 мг, титана диоксид 1,33 мг, крышечка капсулы - желатин 29,55 мг, титана диоксид 0,60 мг, краситель железа оксид красный (Е 172) 0,25 мг.
Дозировка 250 мг: корпус капсулы - желатин 55,99 мг, титана диоксид 1,14 мг, краситель железа оксид красный (Е 172) 0,47 мг, крышечка капсулы - желатин 37,33 мг, титана диоксид 0,76 мг, краситель железа оксид красный (Е 172) 0,31 мг.
Состав чернил: шеллак 24-27%, этанол 23-26%, изопропанол 1-3%, бутанол 1-3%, пропиленгликоль 3-7%, краситель железа оксид черный (Е 172) 24-28%, аммиака раствор концентрированный 1-2%, калия гидроксид 0,05-0,1%, вода очищенная 15-18%.
Дозировка 200 мг: твердые желатиновые капсулы размером 1 с непрозрачными крышечкой розового цвета и корпусом белого цвета, с надписями черного цвета "Pfizer" - на крышечке и "CRZ200" - на корпусе. Содержимое капсулы - белый или слегка желтоватый порошок.
Дозировка 250 мг: твердые желатиновые капсулы размером 0 с непрозрачными крышечкой и корпусом розового цвета, с надписями черного цвета "Pfizer" - на крышечке и "CRZ250" - на корпусе. Содержимое капсулы - белый или слегка желтоватый порошок.
L.01.X.E.16 Кризотиниб
Кризотиниб является селективным низкомолекулярным ингибитором рецепторов тирозинкиназы (RTK), в том числе киназы анапластической лимфомы (ALK) и его онкогенных вариантов (т.е. продуктов слияния ALK и отдельных ее мутаций).
Кризотиниб является также ингибитором рецепторов фактора роста гепатоцитов (HGFR, c-Met), представителей семейства RTK, а так же ROS1 (c-ros) и Recepteur d’Origine Nantais (RON).
Кризотиниб в зависимой от концентрации степени ингибирует активность ALK и c-Met в биохимических тестах, а также ингибирует фосфорилирование и модулирует киназозависимые фенотипы в рамках клеточных анализов.
Кризотиниб обладает мощной и селективной ингибиторной активностью и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток, экспрессирующих продукты слияния ALK (в том числе EML4-ALK и NPM-ALK) либо демонстрирующих амплификацию ALK или МЕТ. Противоопухолевый эффект кризотиниба дозозависим и коррелирует с выраженностью фармакодинамического ингибирования фосфорилирования продуктов слияния ALK (в том числе EML4-ALK и NPM-ALK) в опухолях in vivo.
Кризотиниб также продемонстрировал мощную противоопухолевую активность и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток при использовании линии клеток NIH-3T3, экспрессирующих продукты слияния ROSE обнаруживаемые в организме человека.
Противоопухолевый эффект кризотиниба дозозависим и коррелирует с выраженностью фармакодинамического ингибирования фосфорилирования ROS1 в опухолях in vivo.
Абсорбция
После однократного перорального приема кризотиниба натощак время достижения максимальной концентрации в плазме крови (ТСmах) составляет от 4 до 6 ч. На фоне приема кризотиниба в дозе 250 мг два раза в сутки равновесная концентрация кризотиниба достигается в течение 15 дней и остается неизменной, при этом средний коэффициент накопления равен 4,8.
Параметры системной экспозиции (максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) и площадь пол кривой "концентрация-время" (AUC)) в диапазоне доз 200 мг - 300 мг 2 раза в сутки возрастают в большей степени относительно принятой дозы.
При приеме кризотиниба 2 раза в сутки равновесная концентрация достигается в течение 15 дней.
Абсолютная биодоступность кризотиниба при однократном пероральном приеме в дозе 250 мг составляет 43%.
У здоровых добровольцев при однократном пероральном приеме кризотиниба в дозе 250 мг прием пищи с высоким содержанием жиров снижает значения площадь под кривой "концентрация-время" от 0 до бесконечности (AUCinf) и Сmах приблизительно на 14%. Таким образом, кризотиниб можно принимать вне зависимости от приема пищи.
Метаболизм и выведение
В исследованиях in vitro было показано, что метаболический клиренс кризотиниба осуществляется преимущественно изоферментами CYP3A4/5. Основными путями метаболизма у человека являются окисление пиперидинового кольца до лактама кризотиниба и О-деалкилирование с последующим конъюгированием О-деалкилированных метаболитов 2 фазы.
При однократном приеме кризотиниба терминальный период полувыведения из плазмы крови составлял 42 ч.
При однократном приеме 250 мг кризотиниба, меченного радиоактивным изотопом, здоровыми добровольцами 63% и 22% принятой дозы выводится через кишечник и почки, соответственно. При этом приблизительно 53% и 2,3% принятой дозы приходилось на долю неизмененного кризотиниба при выведении через кишечник и почки, соответственно.
Средний кажущийся клиренс кризотиниба в равновесной концентрации был ниже (60 л/ч) после применения кризотиниба в дозе 250 мг два раза в сутки, чем после применения в дозе 250 мг один раз в сутки (100 л/ч). Скорее всего, это связано с повышенным угнетением изофермента CYP3A после применения нескольких доз.
Распределение
Геометрический средний объем распределения составлял 1772 л после внутривенного введения дозы 50 мг, указывая на широкое распределение кризотиниба из плазмы в ткани.
Связывание кризотиниба с белками плазмы крови in vitro составляет 91%, вне зависимости от концентрации.
Результаты исследований in vitro позволяют предполагать, что кризотиниб является субстратом Р-гликопротеина. Коэффициент соотношения концентрации в плазме или крови составляет приблизительно 1.
Пациенты с нарушением функции почек
Не требуется коррекции дозы кризотиниба у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) от 60 мл/мин до 90 мл/мин) и средней степени тяжести (КК от 30 мл/мин до 60 мл/мин), так как равновесные концентрации в этих случаях практически не отличаются от равновесной концентрации кризотиниба у пациентов с нормальной функцией почек. Кроме того, было установлено, что КК никак не влияет на фармакокинетику кризотиниба.
После однократного применения кризотиниба в дозе 250 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин), состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, AUCinf и Сmах кризотиниба повышались на 79% и 34%, соответственно. У таких пациентов следует корректировать дозу кризотиниба (см. раздел "Способ применения и дозы").
Невозможно дать точные рекомендации по дозированию препарата у пациентов с терминальной почечной недостаточностью (не исследовались).
Применение кризотиниба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или находящихся на гемодиализе, не исследовалось. Из клинических исследований исключались пациенты, с концентрацией креатинина в сыворотке крови более чем в 2 раза превышающей верхнюю границу нормы (ВГН).
Пациенты с нарушением функции печени
Кризотиниб в значительной степени метаболизируется печенью. Пациенты с нарушением функции печени легкой степени тяжести (ACT > ВГН и общий билирубин ≤ВГН или ACT и общий билирубин > ВГН, но ≤1,5 раза относительно ВГН), умеренной степени тяжести (ACT и общий билирубин >1,5 раза относительно ВГН и ≤3 раза относительно ВГН), тяжелым нарушением функции печени (ACT и общий билирубин >3 раза относительно ВГН) или нормальной функцией печени (ACT и общий билирубин ≤ ВГН), которые в соответствии с контрольными параметрами имели легкую или умеренную печеночную недостаточность, были включены в открытое нерандомизированное клиническое исследование (Исследование 1012), на основании классификации Национального Института Рака (НИР).
При приеме кризотиниба в дозировке 250 мг два раза в сутки системное воздействие препарата в равновесном состоянии у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (N=10) аналогично таковому у пациентов с нормальной функцией печени (N=8), соотношение среднегеометрических величин площади под кривой "концентрация-время" ежедневной экспозиции в равновесном состоянии (AUCdaily) и Сmах составило 91,1% и 91,2%, соответственно. Коррекция начальной дозы для пациентов с нарушением функции печени легкой степени не требуется.
При приеме кризотиниба в дозировке 200 мг два раза в сутки у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (N=8) системное воздействие кризотиниба выше чем у пациентов с нормальной функцией печени (N=9) при приеме аналогичной дозы препарата, соотношение среднегеометрических величин AUCdaily и Сmах составило 150% и 144%, соответственно. Однако системное воздействие кризотиниба у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести при приеме препарата в дозировке 200 мг два раза в сутки сравнимо с аналогичным показателем у пациентов с нормальной функцией печени при приеме препарата в дозировке 250 мг два раза в сутки, соотношение среднегеометрических величин AUCdaily и Сmах составило 114% и 109%, соответственно.
Параметры системного воздействия кризотиниба AUCdaily и Сmах у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (N=6), получающих препарат в дозировке 250 мг в сутки составили примерно 64,7% и 72,6% соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени при приеме препарата в дозировке 250 мг два раза в сутки.
Для пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени рекомендуется корректировать дозу кризотиниба.
Возраст
Фармакокинетика кризотиниба не меняется в зависимости от возраста.
Масса тела и пол
Пол и масса тела пациента не влияют на фармакокинетику кризотиниба.
Этническая принадлежность
Было установлено, что предполагаемая равновесная AUCss у жителей Азии на 23-37% выше, чем у представителей других этнических групп.
Применение у детей
Безопасность и эффективность кризотиниба у детей не установлены.
Влияние на функцию сердца
У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, экспрессирующим либо ALK либо ROSI, получавших кризотиниб в дозе 250 мг 2 раза в сутки, оценивались признаки удлинения интервала QT. В процессе анализа зависимости параметров фармакокинетики и фармакодинамики было высказано предположение о наличии связи между концентрацией кризотиниба в плазме крови и длительностью интервала QTc. В дополнение к этому было установлено, что снижение частоты сердечных сокращений связано с повышением концентрации кризотиниба в плазме крови.
ALK-позитивный или ROS1-позитивный распространенный немелкоклеточный рак легкого.
- Гиперчувствительность к кризотинибу или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата;
- нарушение функции печени - повышение активности ACT или АЛТ более чем в 2,5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или повышение концентрации общего билирубина более чем в 1,5 раза относительно ВГН;
- нарушение функции почек тяжелой степени или у пациентов, находящихся на гемодиализе;
- одновременное применение с мощными индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A, а также с субстратами изофермента CYP3A, характеризующимися узким терапевтическим диапазоном (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");
- беременность, период грудного вскармливания;
- детский возраст до 18 лет (недостаточно данных по безопасности и эффективности).
Препарат Ксалкори® следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе эпизоды удлинения интервала QTc, предрасположенных к данному состоянию (пациенты с застойной сердечной недостаточностью, брадикардией, нарушениями электролитного баланса) или получающих лекарственные средства, которые удлиняют интервал QT (см. раздел "Особые указания"), а также при нарушении функции печени.
Следует соблюдать осторожность при применении препарата Ксалкори® в комбинации с препаратами, преимущественно метаболизирующимися изоферментом CYP3A (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения кризотиниба в период беременности не проводилось.
Кризотиниб может вызывать поражение плода при применении в период беременности. Женщины детородного возраста должны быть предупреждены о нежелательности наступления беременности в период терапии кризотинибом. С этой целью в течение периода терапии и не менее чем в течение 90 дней после ее завершения женщины детородного возраста, или их партнеры, принимающие Ксалкори®, должны использовать адекватные методы контрацепции.
При применении препарата Ксалкори® в период беременности или при наступлении беременности в период лечения данным препаратом пациентки или ее полового партнера, они должны быть проинформированы о потенциальных рисках неблагоприятного воздействия препарата на плод.
Неизвестно, выделяется ли кризотиниб в грудное молоко. В период грудного вскармливания следует либо отменить кризотиниб, либо прекратить грудное кормление в зависимости от степени необходимости применения препарата у матери.
В соответствии с результатами доклинических исследований предполагается, что кризотиниб может влиять на фертильность мужчин и женщин.
Ксалкори® применяют внутрь, вне зависимости от приема пищи. Капсулы следует проглатывать целиком.
Перед применением препарата Ксалкори у пациентов с НМРЛ необходимо определение транслокации ALK или ROS1, поскольку, как было показано, ответ на лечение достигается только у этих пациентов.
Данное исследование должно выполняться в лаборатории, имеющей соответствующий опыт. Нарушение методики данного анализа может являться причиной получения ложных результатов. Рекомендуемая доза кризотиниба составляет 250 мг 2 раза в сутки.
Лечение препаратом проводят длительно, до тех пор пока имеется положительный эффект от терапии.
В случае пропуска приема дозы кризотиниба ее следует принять сразу, как только пациент вспомнил о ней (если до момента приема следующей дозы осталось 6 часов или более), или не принимать ее совсем (если до момента приема следующей дозы осталось менее 6 часов).
Не следует удваивать следующую дозу в качестве компенсации пропущенной.
Коррекция дозы
В зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности может потребоваться временная отмена препарата и/или снижение дозы кризотиниба. При необходимости снижения дозы для пациентов, получающих терапию кризотинибом в дозе 250 мг 2 раза в сутки, доза кризотиниба должна быть уменьшена, как указано ниже.
- Первое снижение дозы: Ксалкори® 200 мг 2 раза в сутки
- Второе снижение дозы: Ксалкори® 250 мг 1 раз в сутки
- Полная отмена препарата при непереносимости Ксалкори® 250 мг 1 раз в сутки
Рекомендации по снижению дозы при развитии гематологической и негематологической токсичности приведены в таблицах 1 и 2. Для пациентов, получающих терапию в дозе ниже, чем 250 мг 2 раза в сутки, рекомендации приведены в таблицах 1 и 2, соответственно.
Таблица 1. Коррекция дозы кризотиниба при развитии гематологической токсичностиа
Степень выраженности CTCAEб | Режим дозирования кризотиниба |
Степень 3 | Временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤ 2 степени, затем возобновить терапию в исходном режиме дозирования. |
Степень 4 | Временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤ 2 степени, затем возобновить терапию в следующей более низкой дозев,г. |
а за исключением лимфопении (в случае, если нет связи с клиническими проявлениями, например, оппортунистические инфекции).
б критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events).
в при развитии рецидива нежелательного явления следует временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня < 2 степени, затем возобновить терапию препаратом в дозе 250 мг 1 раз в сутки. Рецидивирующие нежелательные явления 4 степени тяжести требуют полной отмены терапии.
г для пациентов, получающих терапию в дозе 250 мг 1 раз в сутки, или для тех пациентов, чья доза была снижена до 250 мг 1 раз в сутки, следует отменить препарат в период проведения оценки.
Таблица 2. Коррекция дозы кризотиниба при развитии негематологической токсичности.
Степень выраженности СТСАЕа | Режим дозирования кризотиниба |
Повышение активности АЛТ или ACT до 3 или 4 степени, ассоциированное с повышением концентрации общего билирубина до ≤ 1 степени | Временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤ 1 степени или исходного, затем возобновить терапию в следующей более низкой дозеб,в. |
Повышение активности АЛТ или ACT до 2, 3 или 4 степени, с сопутствующим повышением концентрации общего билирубина до 2, 3 или 4 степени (в отсутствие холестаза или гемолиза) | Полная отмена препарата. |
Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ)/пневмонии любой степени тяжестиг | Полная отмена препарата. |
Удлинение интервала QTc 3 степени | Временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤ 1 степени, затем возобновить терапию в следующей более низкой дозеб,в. |
Удлинение интервала QTc 4 степени | Полная отмена препарата. |
Брадикардия 2, 3 степенид (проявляются сопутствующие симптомы (могут быть тяжелыми и клинически значимыми), требующие медицинского вмешательства) | Временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤ 1 степени или увеличения частоты сердечных сокращений до 60 уд/мин или более. Оценить корректность сопутствующей терапии препаратами, которые могут привести к развитию брадикардии, а также гипотензивными препаратами. Если препарат сопутствующей терапии, влияющий на частоту сердечных сокращений, был определен и отменен или его доза скорректирована, то после разрешения симптоматики до уровня ≤ 1 степени или увеличения частоты сердечных сокращений до 60 уд/мин или более следует возобновить терапию кризотинибом в исходной дозе. Если препарат сопутствующей терапии, влияющий на частоту сердечных сокращений, не был идентифицирован или не был отменен или доза не скорректирована, то после разрешения симптоматики до уровня ≤ 1 степени или увеличения частоты сердечных сокращений до 60 уд/мин или более следует возобновить терапию кризотинибом в меньшей дозев. |
Брадикардия 4 степени |
Характеристики
| Дозировка | 250 мг |
| Срок хранения | 4 года |
| Условия хранения | Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте. |
| Форма препарата | Капсулы 250 мг №60 |
Вы смотрели
