Бозулиф 500 мг

  • Код изделия: 00033
  • Вес изделия: 0.00 кг
  • Доступность: На складе
96 000 руб

0 отзывов / Написать отзыв

Доставка

Доставка по всей территории Украины


Оплата

При получении (+3% комиссия), полная предоплата (3% скидка), частичная оплата, кредит, рассрочка


Гарантия

12 месяцев. Обмен/возврат товара в течении 14 дней


+7 (960) 626 - 83 - 88

Фармакологическое действие

Босутиниб принадлежит к классу ингибиторов киназ. Босутиниб ингибирует патологическую киназу Вer-Аbl, обуславливающую развитие хронического миелолейкоза (ХМЛ). Было показано, что босутиниб связывается с киназным доменом Вer-Аbl. Босутиниб также является ингибитором киназ семейства Src, в т.ч. Src, Lyn и Hek. Кроме того, босутиниб обладает минимальной ингибирующей активностью в отношении рецепторов PDGF и c-Kit.

В исследованиях in vitro босутиниб ингибировал пролиферацию и выживаемость установившихся клеточных линий ХМЛ, Ph+ острого лимфобластного лейкоза и выделенных у пациентов первичных примитивных клеток ХМЛ. Кроме того, босутиниб ингибировал 16 из 18 резистентных к иматинибу форм Вer-Аbl, экспрессировавшихся в миелоидных клеточных линиях мышей. На фоне терапии босутинибом отмечалось уменьшение размеров опухоли при ХМЛ у "голых" мышей, а также ингибирование роста миелоидных опухолей у мышей, экспрессирующих резистентные к иматинибу формы Вer-Аbl. Босутиниб также ингибирует рецепторы тирозинкиназ c-Fms, EphA и В, киназы семейства ErbB, киназы семейства Axl, киназы семейства Тес, ряд представителей семейства ErbB, нерецепторную тирозинкиназу Csk, серин/треонин киназу семейства Ste20 и две киназы, связанные с кальмодулином.


Фармакокинетика

Всасывание

После однократного приема босутиниба в дозе 500 мг, во время приема пищи всасывание препарата было относительно медленным; медиана времени до достижения Cmax составляла 6 ч. Средние значения Cmax в плазме крови и AUC составили 112 нг/мл и 2740 нг×ч/мл. Повышение значений AUC и Cmax босутиниба в диапазоне доз от 200 мг до 800 мг носило дозопропорциональный характер. Пища повышала значения Cmax босутиниба в 1.8 раза и AUC босутиниба в 1.7 раза по сравнению с его приемом натощак. После 15 дней ежедневного приема таблеток босутиниба в дозе 500 мг во время приема пищи у пациентов с ХМЛ средние значения Cmax составляли 200 нг/мл, а средние значения AUC - 3650 нг×ч/мл.

Растворимость босутиниба в воде in vitro зависит от pH. Лансопразол приводил к снижению воздействия босутиниба (см. раздел "Взаимодействия с другими лекарственными препаратами").

Распределение

После однократного приема босутиниба в дозе 500 мг во время приема пищи средний видимый объем распределения препарата составлял 7700 мкл (2940 л), что свидетельствует об интенсивном распределении босутиниба в экстравазальные ткани. Босутиниб в значительной степени связывался с белками плазмы крови человека in vitro (на 94%); данный показатель не зависел от концентрации препарата.

Метаболизм

8 исследованиях in vitro и in vivo было показано, что босутиниб (исходное вещество) у человека преимущественно подвергается метаболизму в печени. После однократного и многократного приема босутиниба в дозах 400 мг или 500 мг у человека основными циркулирующими в кровотоке метаболитами являлись оксидехлорированный (М2) и N-деметилированный (М5) босутиниб; в меньших количествах присутствовал босутиниба N-оксид (Мб). Системное воздействие N-деметилированного метаболита составило 25% от исходного вещества, оксидехлорированного метаболита - 19% от исходного вещества. На долю всех трех метаболитов приходилось <5% активности босутиниба при оценке свободной пролиферации Src-трансформированных фибробластов. В фекалиях босутиниб и N-деметилбосутиниб являлись основными связанными с препаратом компонентами. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека было показано, что основным изоферментом цитохрома Р450, участвующим в метаболизме босутиниба, является CYP3A4. Изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A5 не принимали участие в метаболизме босутиниба. Флавинсодержащие монооксигеназы (FMO1, FMO3 и FMO5) способны метаболизировать босутиниб с образованием его N-оксида.

Выведение

При приеме босутиниба однократно, внутрь, в виде таблеток в дозе 500 мг, во время приема пищи, среднее значение T1/2 в терминальной фазе составляло 33.8 ч; средний клиренс (Cl/F) - 197 л/ч. У пациентов, получавших однократно перорально меченный радиоактивным изотопом [14С] босутиниб, в течение 9 дней в среднем выделялось 94.6% общей введенной дозы меченого препарата. Основной путь выведения - через кишечник (91.3% от введенной дозы); 3.29% от введенной дозы выводится через почки. Экскреция препарата была быстрой: 75% от введенной дозы выводилось через 96 ч. Экскреция неизментного босутиниба через почки была низкой, приблизительно 1% от введенной дозы.

Применение в особых популяциях

Пациенты с нарушением функции печени

Было показано, что значения Cmax босутиниба у пациентов с нарушением функции печени классов А, В и С по классификации Чайлд-Пью возрастали в 2.4 раза, 2 раза и 1.5 раза, соответственно, а значения AUC босутиниба в плазме крови - в 2.3 раза, 2 раза и 1.9 раза, соответственно. Кроме того, у пациентов с нарушением функции печени отмечалось удлинение значений T1/2 босутиниба.

Согласно результатам моделирования фармакокинетики предполагается, что прием босутиниба у пациентов с нарушением функции печени в суточной дозе 200 мг обеспечивает значения AUC, аналогичные таковым у пациентов, имеющих нормальную функцию печени и получающих препарат в дозе 500 мг/сут (см. раздел "Способ применения и дозы").

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек средней (30 мл/мин<КК<50 мл/мин) и тяжелой (КК<30 мл/мин) степени отмечалось повышение значений AUC на 35% и 60%, соответственно. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени не отмечалось изменений в воздействии препарата.

Согласно результатам моделирования фармакокинетики, предполагается, что прием препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени в суточной дозе 300 мг обеспечивает значения AUC аналогичные таковым у пациентов, имеющих нормальную функцию почек и получающих препарат в дозе 500 мг/сут (см. раздел "Способ применения и дозы").

Значения T1/2 босутиниба у пациентов с нарушением функции почек соответствуют нормальным показателям.


Показания

— для лечения хронического миелолейкоза с положительной филадельфийской хромосомой (ХМЛ Ph+), в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризе при непереносимости или неэффективности предшествующей терапии иматинибом, нилотинибом и дазатинибом.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза босутиниба составляет 500 мг внутрь,1 раз/сут, во время приема пищи. Терапию босутинибом следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности препарата.

В случае пропуска дозы не следует принимать дополнительную дозу препарата; необходимо принять обычную назначенную дозу на следующий день.

Повышение дозы

Доза босутиниба может быть повышена до 600 мг 1 раз/сут у пациентов, у которых не достигнут полный гематологический ответ через 8 недель терапии или не достигнут полный цитогенетический ответ через 12 недель терапии, а также у которых не отмечается тяжелых (>3 степени) нежелательных реакций.

Изменение дозы при развитии нежелательных реакций

Изменение дозы при развитии негематологических нежелательных реакций

Повышение активности печеночных аминотрансфераз: при повышении активности печеночных аминотрансфераз более чем в 5 раз относительно верхней границы нормы (ВГН) необходимо временно прекратить прием босутиниба до снижения показателя до <2.5 раз выше ВГН, после чего возможно возобновление терапии в дозе 400 мг, 1 раз/сут. Если восстановление занимает более 4 недель, следует рассмотреть вопрос об отмене босутиниба. При повышении активности аминотрансфераз более чем в 3 раза относительно ВГН, сопровождающейся повышением концентрации билирубина более чем в 2 раза относительно ВГН и активности щелочной фосфатазы менее чем в 2 раза относительно ВГН, босутиниб следует отменить (см. раздел "Особые указания").

Диарея: при развитии диареи 3-4 степени (повышение количества дефекаций в сутки в >7 раз относительно исходного уровня до начала терапии) необходимо временно прекратить терапию босутинибом; после разрешения нежелательного явления до уровня, соответствующего <1 степени, возможно возобновление приема препарата в дозе 400 мг, 1 раз/сут (см. раздел "Особые указания").

При развитии других видов клинически значимой негематологической токсичности средней или тяжелой степени необходимо отменить босутиниб; после разрешения проявлений токсичности возможно возобновление приема препарата в дозе 400 мг, 1 раз/сут. Если клинически это возможно следует рассмотреть вопрос о повторном повышении дозы до 500 мг, 1 раз/сут.

Изменение дозы при гематологических нежелательных реакциях

При развитии тяжелой или персистирующей нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу препарата, как указано ниже. Может также потребоваться временное прекращение приема препарата и/или снижение его дозы при развитии гематологической токсичности (нейтропении, тромбоцитопении), не связанной с фоновым лейкозом (таблица 1).

Таблица 1. Изменения дозы при нейтропении и тромбоцитопении

Нейтрофилы <1.0×109/л и/или Тромбоциты <50×109Приостановить прием босутиниба до восстановления количества нейтрофилов до >1.0×109/л и количества тромбоцитов до >50×109/л. Возобновить терапию босутинибом в той же дозе при восстановлении показателей в течение 2 недель. Если показатели крови остаются низкими более 2 недель, необходимо снизить дозу на 100 мг и возобновить терапию. При рецидиве цитопении - снизить дозу на 100 мг, дождаться восстановления показателей и возобновить терапию. Применение босутиниба в дозах менее 300 мг/сут не исследовалось.

Применение у детей

Безопасность и эффективность босутиниба у пациентов в возрасте младше 18 лет не оценивались. Соответствующие данные отсутствуют.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени рекомендуемая доза препарата Босулиф составляет 200 мг/сут. Клинические данные, касающиеся эффективности препарата в дозе 200 мг 1 раз/сут у пациентов с нарушением функции печени при ХМЛ отсутствуют.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) рекомендуемая доза босутиниба составляет 400 мг/сут. У пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек тяжелой степени (КК<30 мл/мин) рекомендуемая доза препарата Босулиф составляет 300 мг/сут.


Побочное действие

Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации:

Очень частые>10%
Частые>1% и <10%
Нечастые>0.1% и <1%
Редкие>0.01% и <0.1%
Очень редкие<0.01%

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые - перикардиальный выпот.

Со стороны органа слуха: частые - звон в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: очень частые - диарея, рвота, боль в животе (в т.ч. боль в верхних и нижних отделах живота, дискомфорт в животе, болезненность в животе, боль в ЖКТ), тошнота; частые - гастрит, желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. желудочное кровотечение, кровотечение из верхних отделов ЖКТ); нечастые - острый панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые - гепатотоксичность (в т.ч. токсический гепатит, цитолитический гепатит), нарушение функции печени; нечастые - повреждение клеток печени.

Лабораторные показатели: очень частые - повышение активности АЛТ, ACT; частые - повышение активности липазы, амилазы в крови, повышение активности гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТП), креатинфосфокиназы в плазме крови, повышение концентрации билирубина в плазме крови, удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ), повышение концентрации креатинина в плазме крови.

Со стороны органов кроветворения: очень частые - тромбоцитопения, анемия, нейтропения; частые - лейкопения; нечастые - фебрильная нейтропения, гранулоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частые - лекарственная гиперчувствительность; нечастые - анафилактический шок.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень частые - инфекционные заболевания (в т.ч. инфекции верхних и нижних дыхательных путей, вирусные инфекции дыхательных путей); частые - пневмония (в т.ч. бронхопневмония, первичная атипичная пневмония), гриппбронхит, назофарингит.

Со стороны обмена веществ: очень частые - снижение аппетита; частые -гиперкалиемия, гипофосфатемия, дегидратация.

Со стороны нервной системы: очень частые - головная боль; частые - головокружение, дисгевзия.

Со стороны дыхательной системы: очень частые - диспноэ, кашель; частые -плевральный выпот; нечастые - острый отек легких, дыхательная недостаточность, легочная гипертензия.

Со стороны кожных покровов: очень частые - сыпь (в т.ч. макулопапулезная, зудящая сыпь, генерализованная сыпь, папулезная сыпь); частые - крапивница, кожный зуд, акне; нечастые - полиморфная эритема, эксфолиативная сыпь, лекарственный дерматит.

Со стороны мочевыделительной системы: частые - почечная недостаточность (в т.ч. острая).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень частые - боль в суставах, частые - боль в спине, миалгия.

Прочие: очень частые - утомляемость (в т.ч. недомогание), пирексия, отеки (в т.ч. отек лица, локальный отек, периферические отеки); частые - астения, боль в области грудной клетки (в т.ч. дискомфорт в области грудной клетки), боль.


Противопоказания к применению

— гиперчувствительность к босутинибу или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата;

— следует избегать одновременного применения с мощными или умеренными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");

— беременность;

— период грудного вскармливания;

— детский возраст до 18 лет (недостаточно данных по безопасности и эффективности).

С осторожностью

Следует с осторожностью применять босутиниб одновременно со слабыми ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A, субстратами Р-гликопротеина (P-gp), ингибиторами протонной помпы (ИПП).

Следует соблюдать осторожность при применении босутиниба у пациентов с аритмиями в анамнезе или с факторами, предрасполагающими к удлинению интервала QTc, с неконтролируемыми или тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически выраженную брадикардию и у пациентов, принимающих лекарственные средства, которые могут вызвать удлинение интервала QT (например, антиаритмические препараты и другие вещества, которые могут вызвать удлинение интервала QT (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"), а также у пациентов с нарушением функции ЖКТ(недавние состояния или острые).


Применение при беременности и кормлении грудью

Фертильность

Согласно результатам доклинических исследований, босутиниб способен нарушать репродуктивную функцию и фертильность у человека.

Беременность

Не рекомендуется применение босутиниба в период беременности, а также у женщин с репродуктивным потенциалом, не использующих контрацептивы. Опыт применения босутиниба в период беременности ограничен. Адекватных и хорошо контролируемых исследований босутиниба в этот период не проводилось. При применении босутиниба в период беременности либо наступлении беременности на фоне терапии босутинибом необходимо проинформировать пациентку о потенциальном риске для плода.

Лактация

Женщины, получающие босутиниб, не должны кормить грудью и давать грудное молоко детям. Поскольку многие лекарственные средства экскретируются в грудное молоко, нельзя исключить потенциальный риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.


Применение при нарушениях функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени рекомендуемая доза препарата Босулиф составляет 200 мг/сут. Клинические данные, касающиеся эффективности препарата в дозе 200 мг 1 раз/сут у пациентов с нарушением функции печени при ХМЛ отсутствуют.

Применение при нарушениях функции почек

У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) рекомендуемая доза босутиниба составляет 400 мг/сут. У пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек тяжелой степени (КК<30 мл/мин) рекомендуемая доза препарата Босулиф составляет 300 мг/сут.

Применение у детей

Противопоказа применение препарата у пациентов в возрасте младше 18 лет не оценивались.

Особые указания

Нарушение функции печени

На фоне терапии босутинибом может развиваться повышение активности аминотрансфераз (АЛТ, ACT) в сыворотке крови. Среди пациентов, у которых отмечалось повышение активности аминотрансфераз любой степени, более чем у 80% больных первый эпизод данной нежелательной реакции отмечался в течение первых 3 месяцев терапии.

Одновременное повышение активности АЛТ до уровня более чем в 3 раза относительно ВГН и повышение концентрации общего билирубина более чем в 2 раза относительно ВГН без сопутствующего повышения активности щелочной фосфатазы менее чем в 2 раза относительно ВГН наблюдалось у менее чем 0.1% пациентов (см. разделы "Способ применения и дозы", подраздел "Изменение дозы при негематологических нежелательных реакциях" и "Побочное действие"). Этот результат был получен в исследовании при комбинировании босутиниба с летрозолом.

У пациентов, получающих босутиниб, в течение первых 3 месяцев терапии, а также при наличии соответствующих клинических показаний, необходим ежемесячный мониторинг функции печени. При повышении активности аминотрансфераз возможны временное прекращение терапии босутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена препарата (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочное действие").

Диарея/рвота

На фоне терапии босутинибом возможно развитие диареи, тошноты, рвоты и болей в области живота. При данных нежелательных реакциях проводится стандартная терапия, в т.ч. противодиарейными, противорвотными лекарственными средствами, и/или инфузионная терапия. Дополнительно к этому также возможны временное прекращение терапии босутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена препарата (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочное действие").

Противорвотный препарат домперидон может приводить к увеличению интервала QT и индуцировать аритмию желудочковую тахисистоличёскую типа "пируэт" (torsadede pointes). В связи с этим следует избегать одновременного применения босутиниба и

Дозировка 500 мг
Срок хранения 4 года
Условия хранения Комнатная температура
Форма препарата Таблетки 500 мг блистер N14x2
Написать отзыв
Внимание: HTML не поддерживается! Используйте обычный текст!
    Плохо           Хорошо